Cálculo de potencia y tamaño de muestra para beneficio neto incremental en análisis de rentabilidad con aplicaciones a ensayos realizados por el Canadian Cancer Trials Group

BMC Medical Research Methodology volumen 23, número de artículo: 179 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Históricamente, los cálculos de poder y tamaño de muestra a priori no se han realizado de manera rutinaria como análisis de costo-efectividad (CEA), en parte debido a la ausencia de datos publicados de correlación y varianza de costo y efectividad, que son esenciales para los cálculos de poder y tamaño de muestra. Es importante destacar que la correlación empírica entre costo y efectividad no se ha examinado con respecto a la estimación de la relación calidad-precio en la literatura clínica. Por lo tanto, no está bien establecido si los estudios de rentabilidad incluidos en los ensayos controlados aleatorios (ECA) tienen un poder estadístico insuficiente o excesivo para detectar cambios en la relación calidad-precio. Sin embargo, recientemente directrices (como las de ISPOR) y agencias de financiación han sugerido que se deberían considerar el tamaño de la muestra y los cálculos de potencia en los ACE integrados en los ensayos clínicos.

Examinamos todos los ECA realizados por el Canadian Cancer Trials Group con un análisis de rentabilidad integrado. La varianza y la correlación de la efectividad y los costos se derivaron de los datos del ensayo original. Se utilizó el método de beneficio neto incremental para calcular el poder del análisis de costo-efectividad, con exploración de correlación alternativa y valores de disposición a pagar.

Se identificaron cuatro ensayos para su inclusión. Observamos que un escenario hipotético de coeficiente de correlación de cero entre costo y efectividad condujo a una estimación conservadora del tamaño de la muestra. El análisis de rentabilidad no tuvo suficiente poder estadístico para detectar cambios en la relación calidad-precio en dos ensayos, con una disposición a pagar de 100 000 dólares. Con base en nuestras observaciones, presentamos seis consideraciones para futuras evaluaciones económicas y un programa en línea para ayudar a los analistas a incluir a priori el tamaño de la muestra y los cálculos de potencia en futuros ensayos clínicos.

La correlación entre costo y efectividad tuvo un impacto potencialmente significativo en el poder y la varianza de las estimaciones de valor por dinero en los análisis de costo-efectividad examinados. Por lo tanto, las seis consideraciones y el programa en línea pueden facilitar los cálculos de potencia a priori en análisis de rentabilidad integrados en futuros ensayos clínicos.

• Los analistas pueden utilizar el programa en línea presentado en el presente estudio para examinar el poder a priori de los análisis de rentabilidad.

• Los analistas podrían aplicar potencialmente las consideraciones presentadas en este documento en la etapa de planificación de futuros análisis de rentabilidad.

Informes de revisión por pares

El costo creciente de los agentes anticancerígenos en las últimas dos décadas ha generado debates en la literatura sobre el valor de las nuevas terapias anticancerígenas [1]. Específicamente, se han presentado preocupaciones en la literatura debido a los beneficios de supervivencia desproporcionadamente modestos de los nuevos agentes terapéuticos contra el cáncer, en comparación con los aumentos sustanciales en el costo [2]. Sin embargo, los ensayos anticancerígenos de fase III están diseñados convencionalmente para detectar mejoras en la eficacia y no necesariamente cambios en la relación calidad-precio [3, 4].

Actualmente, los ACE integrados en los ensayos sobre el cáncer suelen completarse sin cálculos formales de tamaño de muestra ni de potencia [5]. Sin embargo, un informe reciente del Grupo de trabajo sobre buenas prácticas de investigación de ISPOR ha sugerido la inclusión de cálculos del tamaño de la muestra para los ACE integrados en los ensayos clínicos [5]. Además, las agencias de financiación de subvenciones para investigación suelen solicitar justificaciones estadísticas del tamaño de la muestra incluso para criterios de valoración económicos secundarios en ensayos clínicos sobre el cáncer [comunicación personal: Matthew Cheung, copresidente del Comité de Análisis Económico, Canadian Cancer Trials Group, 11 de noviembre de 2022]. Sin embargo, actualmente hay escasez de información en la literatura publicada con respecto a estimaciones empíricas de los parámetros del tamaño de la muestra [5, 6]. Por lo tanto, es posible que los analistas no puedan examinar el poder de los ACE integrados en los ensayos clínicos, a pesar de su importancia reconocida en la literatura [5]. Además, la probabilidad de que un nuevo tratamiento sea rentable según los métodos bayesianos puede ser difícil de estimar porque las distribuciones de varianza y covarianza anteriores tampoco están bien establecidas en la literatura [6, 7].

Es importante destacar que, debido a que la información sobre las variaciones del costo y las covarianzas del costo y la efectividad a menudo no están bien establecidas en la literatura, los cálculos a priori del tamaño de la muestra o del poder estadístico para los criterios de valoración del análisis de costo-efectividad generalmente no se realizan o solo se hacen parcialmente haciendo algunas suposiciones. con respecto a las diferencias de costos entre los grupos experimental y de control y las variaciones correspondientes [6, 8]. Además, debido a que la mayoría de los nuevos tratamientos contra el cáncer mejoran la supervivencia y aumentan los costos en comparación con el estándar, existe una justificación teórica razonable de que la covarianza puede no ser ignorable en estos ensayos [9]. Por lo tanto, en ausencia de cálculos de potencia a priori, los análisis de rentabilidad pueden tener un poder insuficiente o excesivo para detectar cambios en el valor [9]. Además, debido a que muchos nuevos agentes contra el cáncer ingresan al mercado con índices de costo-efectividad incrementales cercanos a los umbrales de disposición a pagar, las negociaciones de costos que resultan en precios más bajos de los medicamentos pueden reducir el poder asociado de los análisis de costo-efectividad [10].

Actualmente no se dispone de una comprensión de la relación entre las variaciones y la correlación entre el costo incremental y la efectividad incremental y su influencia en el poder y el tamaño de la muestra para los ensayos sobre cáncer con evaluaciones económicas integradas [11]. Hasta donde sabemos, el Grupo Canadiense de Ensayos sobre el Cáncer (CCTG) es actualmente el único grupo de ensayos en oncología con un comité permanente, el Comité de Análisis Económico, dedicado a diseñar análisis de rentabilidad que se integrarán en ensayos controlados aleatorios con recopilación de costos y recursos. utilización de forma prospectiva. Por lo tanto, nuestro objetivo fue examinar los cálculos de potencia en los análisis de rentabilidad integrados en los ECA realizados por el CCTG, con el fin de comprender mejor y facilitar futuras evaluaciones de tecnologías sanitarias.

En este artículo, demostramos el cálculo del poder y el tamaño de la muestra de los análisis de costo-efectividad basados en el paradigma de beneficio neto incremental desarrollado por Willan y Lin [11] utilizando datos originales de costo y efectividad de pacientes individuales de ensayos de fase III realizados por el CCTG [12,13,14,15,16,17,18,19]. El modelo estadístico se resume en la sección Métodos, seguido de una aplicación a los análisis de costo-efectividad realizados por CCTG con respecto a los coeficientes de correlación y los valores de disposición a pagar en la sección Resultados. Luego discutimos las implicaciones prácticas de nuestra demostración en la sección Discusión, brindando orientación sobre el diseño de análisis económicos basados en ensayos y un recurso en línea para permitir cálculos de tamaño de muestra y potencia.

El presente estudio examinó todos los ECA realizados por CCTG con un análisis de rentabilidad integrado. La varianza y la correlación de la efectividad y los costos se derivaron de los datos del ensayo original. El análisis principal examinó el poder del análisis de rentabilidad basado en el método de beneficio neto incremental, con exploración de correlación alternativa y valores de disposición a pagar.

Convencionalmente, los índices incrementales de costo-efectividad (ICER) y los intervalos de confianza asociados son un método común para cuantificar el valor y la incertidumbre, respectivamente, en los análisis de costo-efectividad de los agentes anticancerígenos [4, 6]. En un ensayo controlado aleatorio de dos brazos, supongamos que la eficacia media de los brazos de tratamiento y estándar sea ${E}_{1}$ y ${E}_{0}$ respectivamente. Además, la media de los costos en las ramas de tratamiento y estándar se representa como ${C}_{1}$ y ${C}_{0}$ respectivamente. La relación entre el cambio en el costo medio y el cambio en la efectividad media es la RCEI, definida como:

donde $\Delta C={C}_{1}-{C}_{0}$ y $\Delta E={E}_{1}-{E}_{0}$ son los diferencia de costo y efectividad entre los grupos de tratamiento y control, respectivamente.

El presente análisis cuantifica la rentabilidad a través del método del beneficio neto incremental (INB). Se seleccionó este método porque los cálculos del tamaño de la muestra basados en el método INB y el valor (o umbral) de la disposición a pagar están bien establecidos en la literatura estadística [4] y son uno de los métodos comúnmente utilizados cuando se realizan cálculos del tamaño de la muestra. realizado en análisis de rentabilidad [20]. En los análisis de rentabilidad, el valor de la disposición a pagar normalmente se define como la cantidad de dinero que un tomador de decisiones o la sociedad está dispuesto a pagar por una mejora de 1 unidad en la eficacia [21, 22]. Para un ensayo controlado aleatorio de dos brazos, el INB se define como

Es importante destacar que la RCEI puede calcularse como un caso especial del INB. Específicamente, la ICER se puede calcular como la intersección horizontal de la gráfica de b(λ) (eje y) y λ (eje x). Por lo tanto, cuando el INB se calcula como $\lambda \cdot \left(\Delta E \right)-\left(\Delta C\right)=0$, el valor de la disposición a pagar λ es equivalente a la RCEI. Además, los límites de confianza para $b\left(ICER\right)$ cruzan el eje horizontal en los límites de Fieller para una ICER específica, lo que permite realizar más inferencias [6, 11, 23]. Por lo tanto, sin pérdida de generalidad, en el presente análisis se utiliza el INB; sin embargo, los problemas prácticos encontrados al implementar el método ICER son igualmente aplicables [6, 11]. Sin embargo, debido a que ICER es una relación entre costo y efectividad, puede ser difícil obtener inferencias estadísticas como el error estándar correspondiente. [6, 11]. Además, los errores estándar pueden no ser razonables en algunos casos (por ejemplo, cuando el cambio en la eficacia es cercano a cero, lo que da como resultado un error estándar cercano al infinito).

La prueba de hipótesis de la rentabilidad para un valor de disposición a pagar se puede examinar como:

donde se puede interpretar que la hipótesis alternativa sugiere que se ha demostrado que el tratamiento es rentable. Además, no rechazar la hipótesis nula implica que la rentabilidad del tratamiento, en comparación con el control, está en el umbral de disposición a pagar o por debajo de él, salvo la falta de poder estadístico para rechazar la hipótesis nula. Además, en el presente estudio, la prueba de hipótesis ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H}_{1}:b\ left(\lambda \right)<0$ también se examina en las pruebas CO.17 y CO.17 KRAS. Esta prueba de hipótesis se incluyó para examinar el impacto del coeficiente de correlación en ensayos no rentables. Es importante destacar que la última prueba de hipótesis no es realista en los ACE; sin embargo, las tendencias son generalizables a la primera prueba de hipótesis con respecto al impacto del coeficiente de correlación.

Para un estudio con tamaño de muestra $n$, donde ${n}_{0}$ y ${n}_{1}$ representan los tamaños de muestra de los grupos de control y tratamientos respectivamente, la varianza del INB $b\left(\lambda \right)$ se puede estimar como:

donde ${\sigma }_{{E}_{j}}^{2}$ y ${\sigma }_{{C}_{j}}^{2},j=0,1 $ son la varianza de la efectividad y los costos en los grupos de control y experimental, respectivamente. Además, ${\rho }_{j}$ es el coeficiente de correlación entre efectividad y costo en el grupo $j,j=0,\hspace{0.25em}1$. Convencionalmente, la varianza de ICER se calcula mediante métodos de arranque o el teorema de Fieller en algunos casos. En Willan (2006) [24] así como en Zethraeus y Löthgren [23] se presenta una derivación de los límites de confianza de Fieller cuando $\widehat{b}\left(\lambda \right)$ cruza el eje horizontal. La varianza y la correlación de la efectividad y los costos se derivaron de los datos del ensayo original mediante análisis por intención de tratar, durante todo el horizonte temporal del ensayo. Willan [9] presenta derivaciones y fórmulas detalladas de estos parámetros. Además, los detalles con respecto a las estimaciones de los parámetros se presentan en los ACE asociados de los ensayos examinados [16,17,18,19]. La diferencia importante más pequeña en el beneficio neto incremental se define como ${b\left(\lambda \right)}_{\delta }=\lambda \times \left(\mathrm{\Delta E}\right)-\left (\mathrm{\Delta C}\right)$. Por lo tanto, como lo examinaron Willan y Lin (2001), probar las hipótesis unilaterales en el nivel $\alpha$ y $\left(1-\beta \right)\times 100\mathrm{\%} $ potencia, el tamaño total de la muestra viene dado por:

donde el error tipo I, $\alpha$ en la ecuación. (3), es la probabilidad de afirmar que el tratamiento es rentable si la hipótesis nula es verdadera, que generalmente se establece en $\alpha =0.05$. El error de tipo II, $\beta$ en la ecuación. (3), es la probabilidad de no rechazar la hipótesis nula, cuando el verdadero INB es igual o menor que ${b\left(\lambda \right)}_{\delta }$. Por lo tanto, ${z}_{1-\alpha }$ y ${z}_{1-\beta }$ son cuantiles de una distribución normal estándar con respecto a $\left(1-\alpha }$ \right)\) y la potencia, respectivamente.

En general, se utilizan suposiciones a priori basadas en la literatura existente sobre $\Delta E$ y la varianza de $\Delta E$ para informar el criterio de valoración principal de los cálculos del tamaño de la muestra de eficacia del ensayo clínico. Específicamente, en los ensayos clínicos de fase III, los cálculos del tamaño de la muestra de eficacia generalmente se basan en el índice de riesgo objetivo y el supuesto de una distribución de supervivencia exponencial [3]. Por lo tanto, en el presente análisis, el cálculo del tamaño de la muestra se basa en el supuesto de que el tiempo de supervivencia sigue una distribución exponencial. En comparación, la efectividad del tratamiento $\Delta E$ y la varianza ${\sigma }_{\Delta E}^{2}$ se calcularon analíticamente, basándose en datos de pacientes individuales.

Para comprender mejor qué roles desempeñarán los coeficientes de correlación en el tamaño de la muestra y la determinación del poder, hacemos algunas simplificaciones basadas en los siguientes supuestos:

El estudio se equilibrará entre los brazos de control y experimentales ${n}_{0}={n}_{1}=\frac{n}{2}$.

Los costos en los brazos de control y experimentales tienen la misma varianza ${\sigma }_{{C}_{0}}^{2}={\sigma }_{{C}_{1}}^{2 }={\sigma }_{C}^{2}$

La efectividad en los brazos de control y experimentales tiene la misma varianza ${\sigma }_{{E}_{0}}^{2}={\sigma }_{{E}_{1}}^{2 }={\sigma }_{E}^{2}$

Los coeficientes de correlación en los brazos de control y experimentales son los mismos: ${\rho }_{0}={\rho }_{1}=\rho$

Estos supuestos se han hecho para facilitar comparaciones ilustrativas con respecto al impacto del coeficiente de correlación en el cálculo del tamaño de la muestra y deben aplicarse con cautela a los análisis externos de costo-efectividad. Con base en estos supuestos, podemos reescribir la fórmula de varianza Ec. 2 como

Dado que $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }=\lambda \cdot \left(\Delta E\right)-\left(\Delta C\right)$, sea $z ={\left({z}_{1-\alpha }+{z}_{1-\beta }\right)}^{2},$ por ejemplo, cuando alfa unilateral = 0,05 y potencia = 80%, tenemos z = 6,18 y $4\times z$ = 24,72. Por lo tanto, podemos reemplazar las cantidades en el tamaño de muestra de la ecuación. 3 con los términos correspondientes para las diferencias de costos y las diferencias de efectividad en el análisis de beneficio neto incremental y obtenga la siguiente fórmula de tamaño de muestra

donde $\pi =\frac{{n}_{e}}{{d}_{e}}$, y denota la relación del tamaño total esperado de la muestra $\left({n}_{e }\right)$ y el número esperado de eventos $\left({d}_{e}\right)$. El parámetro $\pi$ se fijará una vez que se finalice el diseño del criterio de valoración de eficacia principal. Por ejemplo, en una prueba con un tamaño de muestra ${n}_{e}=500$ y el análisis final se activará cuando se observen ${d}_{e}=400$ eventos, entonces $ \pi =\frac{500}{400}=1,25$. Además, como lo examinaron Willan y Lin [11], la función de potencia correspondiente viene dada por:

donde $\Phi \left(\cdot \right)$ se define como la función de distribución acumulativa para una variable aleatoria normal estándar. La curva de potencia da la probabilidad de rechazar la hipótesis ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$ a favor de la hipótesis ${H} _{1}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)>0$, en el nivel $\alpha$, para una diferencia importante más pequeña dada en el valor del beneficio neto incremental, $b {\left(\lambda \right)}_{\delta }$ [11, 25]. Por lo tanto, en el presente estudio, la diferencia importante más pequeña puede calcularse de manera conservadora como una función de los valores observados de $\Delta E$ y $\Delta C$, porque existe discusión en la literatura sobre el mejor método para definir \ (b{\left(\lambda \right)}_{\delta }\) [24]. Sin embargo, debido a que la intención del presente análisis fue examinar las implicaciones prácticas del coeficiente de correlación entre efectividad y costo, con respecto al tamaño de muestra a priori o cálculos de poder para el análisis de costo-efectividad, los resultados pueden generalizarse a otros métodos de definición. $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$. Además, como análisis de sensibilidad, el presente estudio también examinó un método frecuentista de $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }.$ Brevemente, este método frecuentista se caracteriza como el mínimo $b{ \left(\lambda \right)}_{\delta }$ valor que satisface la ecuación. 6 [6]. Más información sobre este método frecuentista de $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$ está disponible en Lachin [26].

Además, los métodos examinados en el presente estudio pueden ampliarse a datos no censurados basados en estimaciones de parámetros medios, como se examina en Willan [6, 11].

En el presente análisis, incluimos todos los ensayos para los cuales CCTG había completado un análisis de costo-efectividad, incluidas las varianzas calculadas empíricamente (de medias de costo y efectividad), coeficientes de correlación, así como medias de $\Delta C$ y $\Delta E$. En total, se identificaron cuatro ensayos y un análisis de subgrupo retrospectivo de uno de los cuatro ensayos para su inclusión. El presente análisis encontró que la desviación estándar para el costo del brazo experimental osciló entre $10,000 y $35,000. Se observó que la desviación estándar de la eficacia del grupo experimental oscilaba entre 0,1 años y 2,72 años. Se observó que el coeficiente de correlación entre $\Delta C$ y $\Delta E$ era de bajo a moderado en todos los ensayos incluidos (0,042 a 0,44) (Tabla 1).

El análisis del coeficiente de correlación del presente estudio examinó las estimaciones de la relación calidad-precio cambiadas, en función del costo del ensayo original y la correlación de efectividad. Aplicamos la fórmula de varianza propuesta para la economía de la salud a cuatro estudios CCTG diferentes: BR.10, BR.21, CO.17 (todos los pacientes y un subestudio de CO.17 KRAS de tipo salvaje) y LY.12. Primero, examinamos el impacto de la correlación entre $\Delta C$ y $\Delta E$ en la varianza de $b\left(\lambda \right)$. Los resultados del análisis del coeficiente de correlación se resumen en la Tabla 2. Además, los gráficos de contorno examinan el impacto de $\rho$ y $b\left(\lambda \right)$ con respecto a la varianza de $b \left(\lambda \right)$ se presentan en la Fig. 4 del archivo adicional 1: Apéndice. A continuación utilizamos el ensayo CO.17 (todos los pacientes) para demostrar cómo la varianza de $b\left(\lambda \right)$ cambia en función del coeficiente de correlación $\rho$, que puede variar de -1 (mínimo) a 1 (máximo).

El ensayo CO.17 es un ensayo controlado aleatorio que compara la eficacia de cetuximab más la mejor atención de apoyo (n = 287) versus la mejor atención de apoyo (n = 285) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado refractario. Suponiendo que la disposición a pagar es de $100 000 por año de vida ganado, entonces la varianza de $b\left(\lambda \right)$ viene dada por

Cuando $\rho =0$, la varianza ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=8,571$. Cuando $\rho =0,44$, la varianza ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=5,477$, que es una disminución del 36,1%. Cuando $\rho =-1$ o 1, la varianza aumentará o disminuirá en un 82,0%, respectivamente. Suponiendo que la disposición a pagar es de $200 000 por año de vida ganado, entonces la varianza de $b\left(\lambda \right)$ viene dada por

Que es una función lineal del coeficiente de correlación $\rho$. Cuando $\rho =0$, la varianza es 28,778. Cuando $\rho =0,44$, el coeficiente de correlación estimado a partir de los datos del ensayo, la varianza ${\sigma }_{b\left(\lambda \right)}^{2}=21,746$, que es una disminución del 21,5%. Cuando $\rho =-1$ o 1, la varianza aumentará o disminuirá en un 48,8%, respectivamente. Los cambios relativos de la varianza cuando $\rho =0$ y $\rho =observado$, con un valor de disposición a pagar de $100 000, en todos los ensayos examinados se presentan en la Tabla 2. En los ensayos examinados En los ensayos, el coeficiente de correlación representó un rango de reducción del 2% al 36% de la varianza del INB. Además, basándonos en el ejemplo de CO.17, apreciamos que cuanto mayor sea el coeficiente de correlación, mayor será la reducción de la varianza del INB.

En la figura 1 se examina la relación entre el coeficiente de correlación y los intervalos de confianza de la estimación de INB, en un rango de valores $(\uplambda )$ de disposición a pagar ($0 a $250 000). , cuando la disposición a pagar aumentó de $100 000 a $200 000, la amplitud de los intervalos de confianza de la estimación del INB también aumentó. Además, en todos los ensayos incluidos, cuando se asumió que el coeficiente de correlación era $\rho =0$, los intervalos de confianza de la estimación del INB fueron ligeramente más conservadores (es decir, más amplios) en comparación con el valor del coeficiente de correlación observado. Además, en todos los ensayos incluidos, cuando se asumió que el coeficiente de correlación era $\rho =1$, los intervalos de confianza de la estimación del INB subestimaron el intervalo de confianza observado (es decir, demasiado estrecho). También son posibles inferencias con respecto a las ICER de los ensayos examinados, ya que la ICER y los límites de Fieller se representan como la intersección en el eje horizontal de la estimación de INB y los intervalos de confianza, respectivamente [11, 23]. Además, los valores $\Delta E$ y $\Delta C$ utilizados para derivar las estimaciones de INB basadas en el análisis de costo-efectividad en todos los ensayos examinados, se presentan en el (Archivo adicional 1: Apéndice Tabla 1 ).

Impacto del coeficiente de correlación en los intervalos de confianza del beneficio neto incremental entre los valores de disposición a pagar

Para examinar la relación entre el coeficiente de correlación y el poder y el tamaño de la muestra de los ensayos examinados, aplicamos la fórmula de poder presentada en la ecuación. 6, a los cuatro ensayos CCTG (y un análisis de subgrupos), cuando $\rho =0$, $\rho =observado$, y $\rho =1$. Este análisis examina la probabilidad de rechazar la hipótesis nula ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\le 0$, versus ${H}_{1}:b\left( \lambda \right)>0$ (y ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H}_{1}:b \left(\lambda \right)<0$ en los ensayos CO.17 y CO.17 KRAS), en un umbral de disposición a pagar de $100 000 (Fig. 2).

Impacto del coeficiente de correlación en la curva de la función de potencia del tamaño de la muestra, en el umbral de disposición a pagar de 100.000 dólares

Leyenda: Los paneles a), b) y c) se examinaron según la prueba de hipótesis: ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$ , frente a ${H}_{1}:b\left(\lambda \right)>0$. Los paneles d) y e) se examinaron basándose en la prueba de hipótesis ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\ge 0$, versus ${H} _{1}:b\izquierda(\lambda \derecha)<0$

En todos los ensayos examinados, cuando se supuso que el coeficiente de correlación era igual al coeficiente de correlación observado en el análisis de costo-efectividad asociado, el tamaño de la muestra necesario para detectar un cambio en el valor de INB disminuyó en comparación con $\rho =0$. En los ensayos con coeficientes de correlación cercanos a cero (LY.12: $\rho =0.042$) el tamaño de muestra requerido para tener un 80% de poder para rechazar la hipótesis nula, cambió mínimamente. Sin embargo, en ensayos con coeficientes de correlación relativamente más altos (CO.17 (todos los pacientes):$\rho =0.44$) la magnitud de la reducción del tamaño de la muestra, para tener un 80% de poder para rechazar la hipótesis nula, también fue relativamente mayor. Además, esta tendencia también se observó en todos los ensayos cuando el valor $b{\left(\lambda \right)}_{\delta }$ se definió utilizando un método frecuentista (archivo adicional 1: Apéndice Fig. 1). . Esta observación era esperada porque, con base en la fórmula 4, es sencillo apreciar la relación entre el tamaño de la muestra y el coeficiente de correlación $\rho$. A medida que aumenta el coeficiente de correlación, el tamaño de muestra requerido disminuye. En la figura 1 se examinan las relaciones entre el coeficiente de correlación y los intervalos de confianza de la estimación del INB, en un rango de valores de disposición a pagar $(\uplambda )$ ($0 a $250 000).

Para examinar la relación entre el poder y el tamaño de la muestra de los ensayos incluidos a través de los umbrales de disposición a pagar, también aplicamos la función de poder presentada en la ecuación. 6, a los cuatro ensayos CCTG (y un análisis de subgrupos) en umbrales de disposición a pagar de $50 000, $100 000 y $150 000. La Figura 3 examina la probabilidad de rechazar la hipótesis nula ${H}_{0}:\hspace{0.25em}b\left(\lambda \right)\le 0$, versus ${H}_{1 }:b\left(\lambda \right)>0$ (y ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)\ge 0,versus\hspace{0.17em}{H} _{1}:b\left(\lambda \right)<0$ en los ensayos CO.17 y CO.17 KRAS), asumiendo el coeficiente de correlación observado en el análisis de costo-efectividad. Los análisis de rentabilidad observados tuvieron poco poder estadístico (< 80%) para rechazar la hipótesis nula con un valor de disposición a pagar de 100.000 dólares en dos de los ensayos examinados. Además, cuando el valor de INB era cercano a 0 en el umbral de disposición a pagar examinado, como en BR.10 con un valor de disposición a pagar de 100.000 dólares, el tamaño de la muestra necesario para rechazar la hipótesis nula aumentó considerablemente, en comparación con los otros ensayos examinados.

Impacto del umbral de disposición a pagar en la curva de función de potencia del tamaño de la muestra, en el coeficiente de correlación observado en el ensayo respectivo

Además, para examinar la relación entre el poder y el tamaño de la muestra de los ensayos examinados, como análisis secundario también examinamos la prueba de hipótesis bilateral en el archivo adicional 1: Apéndice Figs. 2 y 3. Específicamente, las hipótesis nula y alternativa se modelan como ${H}_{0}:b\left(\lambda \right)=0$ y ${H}_{1}:b \left(\lambda \right)\ne 0$. En la Fig. 2, el coeficiente de correlación se modeló como $\rho =0$, $\rho =1$ y $\rho =\mathrm{observado}$, y el umbral de disposición a pagar fue examinado como $100,000. En la figura 3, el coeficiente de correlación se examinó como $\rho =observado$ y el umbral de disposición a pagar se examinó en $50 000, $100 000 y $150 000. En general, observamos tendencias similares a las examinadas en el análisis primario. Como era de esperar, los tamaños de muestra observados en el análisis de prueba bilateral fueron mayores en comparación con el análisis primario.

En este artículo examinamos la aplicación del método INB para calcular el tamaño de la muestra y el poder en evaluaciones económicas, utilizando datos de ensayos originales del CCTG. En general, el presente análisis informó que el coeficiente de correlación entre $\Delta E$ y $\Delta C$ tuvo un impacto potencialmente significativo en los cálculos de potencia y tamaño de muestra en los análisis económicos examinados. Específicamente, cuando el coeficiente de correlación aumentó de $\rho =0$ a $\rho =observado$, la varianza del INB disminuyó. Además, cuando el coeficiente de correlación aumentó de $\rho =0$ a $\rho =observado$, el tamaño de muestra necesario para detectar las diferencias importantes más pequeñas en valor también disminuyó. El presente análisis examinó el INB; sin embargo, al variar el valor de la disposición a pagar, también son posibles inferencias con respecto a la ICER.

Debido a la ausencia histórica de cálculos de potencia de análisis de rentabilidad a priori en ensayos fundamentales sobre el cáncer [5, 11], también hemos desarrollado un programa en línea fácil de usar (http://statapps.tk/icer_samplesize), para analistas. para calcular el poder y el tamaño de la muestra en la etapa de diseño de los análisis de rentabilidad. Además, como ejemplo ilustrativo del programa, los posibles parámetros de entrada para la prueba BR.21 se presentan en la Fig. 5 del archivo adicional 1: Apéndice. Es importante destacar que la aplicación de nuestro programa propuesto puede basarse en las observaciones empíricas presentadas en el estudio actual. Como lo examinó Willan (2001), los métodos propuestos pueden usarse para identificar un subconjunto de la población del ensayo para el análisis de costo-efectividad, en contraste con los métodos históricos, que requirieron tamaños de muestra más grandes en comparación con el análisis de efectividad correspondiente, para detectar cambios en rentabilidad [4, 11]. Este programa también determinará la desviación estándar del resultado de efectividad según el diseño del ensayo clínico original, incluida la tasa de error tipo I, la potencia, la probabilidad de supervivencia del brazo de control en un momento determinado y el índice de riesgo.

En el presente análisis, observamos una correlación de baja a modesta entre $\Delta E$ y $\Delta C$ en todos los ensayos examinados. Con base en el análisis del tamaño de la muestra, asumir el coeficiente de correlación $\rho =0$ puede ser una estimación conservadora para garantizar suficiente poder de los análisis de rentabilidad. Además, cuando existe suficiente evidencia de coeficientes de correlación específicos de indicación en la literatura, los cálculos de poder en los análisis de costo-efectividad pueden considerar coeficientes de correlación, con el fin de diseñar evaluaciones económicas más eficientes cuando la supervivencia y los costos están correlacionados positivamente. Además, como es poco común que el costo y la supervivencia estén correlacionados negativamente, los coeficientes de correlación negativos solo pueden ser aplicables en escenarios clínicos únicos donde una intervención novedosa reduciría sustancialmente la utilización de una intervención costosa posterior al tiempo que aumentaría la supervivencia. Asumir un coeficiente de correlación negativo sin suficiente justificación biológica conducirá a un tamaño de muestra grande demasiado conservador, del mismo modo que asumir un coeficiente de correlación positivo sin suficiente justificación biológica conducirá a un tamaño de muestra insuficientemente pequeño.

En el ensayo BR.21 con un umbral de disposición a pagar de 100.000 dólares, el tamaño de la muestra necesario para rechazar la hipótesis nula fue considerablemente mayor, en comparación con el tamaño de la muestra del análisis de rentabilidad real. La interpretación de no rechazar la hipótesis nula es que la rentabilidad del tratamiento, en comparación con el control, no es diferente del umbral de disposición a pagar. Por lo tanto, no podemos llegar a una conclusión con respecto a si una terapia es rentable en el umbral de disposición a pagar examinado. Además, este aumento del tamaño de la muestra se produjo cuando la estimación del INB era cercana a cero en el umbral de disposición a pagar examinado. Esta observación puede ser relevante porque los nuevos agentes anticancerígenos de primera clase sin información de precios a priori ingresan convencionalmente al mercado con sus precios basados en el umbral de disposición a pagar [10]. En estos escenarios, el análisis de costo-efectividad puede tener poco poder para rechazar la hipótesis nula. Por lo tanto, en ausencia de un tamaño de muestra a priori o cálculos de potencia, es posible que los análisis de rentabilidad no puedan identificar si los tratamientos nuevos son más o menos rentables en comparación con los tratamientos de control.

En dos de los ensayos examinados (y en un subgrupo de población), el tamaño de la muestra requerido para rechazar la hipótesis nula fue menor en comparación con el análisis de eficacia correspondiente, en $\rho =observado$ y un umbral de disposición a pagar de 100.000 dólares (es decir, los análisis de rentabilidad estaban sobrecargados). En la práctica, puede que no sea factible para los analistas incorporar análisis de costo-efectividad en ensayos clínicos que requieren tamaños de muestra mayores que los análisis de eficacia correspondientes. Sin embargo, los cálculos de poder a priori en los análisis de rentabilidad integrados en ensayos clínicos fundamentales pueden priorizar el desarrollo de terapias de reducción de costos y agentes que preserven la respuesta y la supervivencia duraderas a largo plazo. Además, cuando las evaluaciones económicas tienen un poder excesivo, los cálculos de poder a priori pueden facilitar la identificación de un subconjunto de población para el análisis de costo-efectividad del subgrupo, con el fin de minimizar el desperdicio de recursos. Además, dentro de un marco de regresión de beneficio neto, el poder también puede derivarse basándose en una prueba t o métodos de arranque [27, 28]. El marco de regresión del beneficio neto también puede beneficiarse de manera similar de las observaciones y consideraciones propuestas presentadas en el estudio actual.

Es importante destacar que, debido a que los valores de los parámetros empíricos observados en el presente estudio no pudieron compararse sistemáticamente con estudios externos, la validez de estas estimaciones basadas en las características de los ensayos no está bien establecida (p. ej., el impacto del tamaño de la muestra, los abandonos o el tipo de resultados). . Esta limitación resalta la necesidad de que los futuros CEA informen datos detallados de varianza y covarianza de costos y eficacia, con el fin de refinar iterativamente una gama de valores posibles y pautas formales para los analistas de CEA. Además, los cambios en el precio durante las negociaciones de costos pueden resultar en cambios en el tamaño de la muestra asociado y en las estimaciones de potencia. Por lo tanto, los analistas podrían considerar examinar una variedad de posibles estimaciones de parámetros.

La fórmula propuesta a priori de poder de rentabilidad y tamaño de muestra utiliza la variación prevista del costo, la efectividad y la correlación entre costo y efectividad, así como la tasa de eventos esperada. El presente estudio aborda la brecha en la literatura con respecto a los datos de los ensayos originales sobre las variaciones de costo y efectividad, así como la correlación entre costo y efectividad.

Con base en la exploración empírica de los datos de los ensayos originales, presentamos seis consideraciones potenciales para futuras evaluaciones económicas individuales basadas en pacientes integradas en ensayos clínicos:

En la etapa de diseño de los ensayos clínicos, los ACE integrados pueden calcular $\Delta E$ y el error estándar de $\Delta E$ en función de los supuestos de eficacia para el diseño estadístico del criterio de valoración principal de eficacia.

En la etapa de diseño de los ensayos clínicos, los ACE con perspectiva de atención médica integrada pueden calcular $\Delta C$ en función de la diferencia esperada en la duración y los costos del fármaco/régimen experimental frente al fármaco/régimen de control. Si el precio del medicamento aún no se conoce en el momento del diseño, los revisores podrían identificar un medicamento comercializado de una clase comparable (p. ej., los medicamentos “yo también” pueden basar los costos en el medicamento asociado de primera clase) o una variedad de estimaciones posibles, antes de realizar ajustes por complementos o compensaciones de costos.

En la etapa de diseño de futuros CEA contra el cáncer comparables incluidos en ensayos clínicos, el error estándar del control y los costos experimentales podrían basarse en el rango de valores observados en los ensayos de CCTG como se informa en el presente estudio ($500 a $4000).

En la etapa de diseño de futuros ACE comparables incluidos en ensayos clínicos, los coeficientes de correlación entre $\Delta C$ y $\Delta E$ podrían basarse en el rango de valores que observamos en el presente estudio ($\ rho =0$ a 0,5), donde $\rho =0$ conducirá a una estimación conservadora del tamaño de la muestra cuando el verdadero $\rho >0$. Estas estimaciones pueden examinarse como un rango de valores posibles y deben refinarse iterativamente a medida que las estimaciones adicionales estén disponibles en la literatura.

Cuando el tamaño de la muestra de un ensayo examinado se define en función del análisis de eficacia, los cálculos de potencia del análisis de rentabilidad a priori correspondientes y el subconjunto de población potencial del ensayo se pueden completar utilizando el enfoque INB, como por ejemplo mediante nuestra aplicación de calculadora en línea.

Los futuros análisis de rentabilidad basados en datos de pacientes individuales deben informar consistentemente sus varianzas observadas y coeficientes de correlación de $\Delta E$ y $\Delta C$ para proporcionar información adicional que facilite futuros cálculos de potencia en futuros estudios en entornos relacionados con el cáncer.

Con base en nuestras observaciones empíricas de los datos de los ensayos originales, presentamos seis consideraciones potenciales para futuras evaluaciones económicas de ensayos clínicos. Además, el programa en línea presentado en el artículo puede facilitar cálculos a priori de potencia y tamaño de muestra en futuros análisis de rentabilidad.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en CCTG, pero se aplican restricciones a la disponibilidad de estos datos, que se utilizaron bajo licencia para el estudio actual y, por lo tanto, no están disponibles públicamente. Sin embargo, los datos están disponibles previa solicitud razonable al autor correspondiente ([email protected]) y con el permiso de CCTG como se describe en CTG-POL-0043 Política de acceso e intercambio de datos.

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KKWC y MCC contribuyeron al manuscrito por igual. Afirmamos que todas las personas que contribuyeron significativamente a este trabajo figuran como autores.

El Centro Canadiense de Investigación Aplicada en el Control del Cáncer (ARCC) está financiado por el Instituto de Investigación de la Sociedad Canadiense del Cáncer, subvención 2015–703549. El acuerdo de financiación garantizó la independencia de los autores en el diseño del estudio, la interpretación de los datos, la redacción y la publicación del informe.

Matthew C. Cheung y Kelvin KW Chan contribuyeron igualmente a este trabajo.

Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, 2075 Bayview Ave, Toronto, ON, M4N 3M5, Canadá

Louis Everest, Matthew C. Cheung y Kelvin KW Chan

Departamento de Ciencias de la Salud Pública, Grupo Canadiense de Ensayos sobre el Cáncer, Queen's, Universidad, Kingston, ON, Canadá

Bingshu E. Chen y Annette E. Hay

Universidad de Toronto, Toronto, ON, Canadá

Matthew C. Cheung y Kelvin KW Chan

Centro Canadiense de Investigación Aplicada al Control del Cáncer, Toronto, ON, Canadá

Matthew C. Cheung y Kelvin KW Chan

Cancer Care Ontario, Toronto, ON, Canadá

Kelvin KW Chan

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Aportes sustanciales a la concepción: MCC, KKWC. Contribuciones sustanciales al diseño: BEC, MCC, KKWC. Contribuciones sustanciales a la adquisición y análisis: BEC, LE, AH, MCC, KKWC. Contribuciones sustanciales a la interpretación de datos: LE, BEC, AEH, MCC, KKWC. Contribuciones sustanciales a la redacción y revisión: LE, BEC, AEH, MCC, KKWC. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Kelvin KW Chan.

Debido a que el presente estudio utilizó exclusivamente información secundaria no identificable, la Junta de Ética de Investigación del Sunnybrook Research Institute renunció a la aprobación ética y al consentimiento informado. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las pautas éticas de la Junta de Ética de Investigación del Sunnybrook Research Institute.

No aplica.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Everest, L., Chen, BE, Hay, AE et al. Cálculo de potencia y tamaño de muestra para beneficio neto incremental en análisis de rentabilidad con aplicaciones a ensayos realizados por el Canadian Cancer Trials Group. Método BMC Med Res 23, 179 (2023). https://doi.org/10.1186/s12874-023-01956-y

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Recibido: 03 de octubre de 2022

Aceptado: 20 de mayo de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01956-y

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Cálculo de potencia y tamaño de muestra para beneficio neto incremental en análisis de rentabilidad con aplicaciones a ensayos realizados por el Canadian Cancer Trials Group